Les médicaments génériques

Informations générale

Harold Pinter « It may be true, but it is not necessarily true »

Cagan « The absence of evidence of difference is not equal to no difference ».

• Tout sur les génériques...

Les médicaments génériques & biosimilaires

Article L 5121-1 du Code de santé publique & la directive européenne de 2004

Ils définissent le médicament générique comme « un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substance active et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité ».
Les médicaments génériques sont commercialisés lorsque le brevet du princeps de la molécule est tombé dans le domaine public, c'est-à-dire au bout de 20 ans.

• Leur prix est inférieur en moyenne de 30 % par rapport au médicament original.
• Leur autorisation de mise sur le marché (AMM) est obtenue rapidement grâce à une étude de bioéquivalence, sans étude clinique.
• Leur nom peut être celui de la molécule (DCI) suivi du nom du laboratoire, par exemple amlodipine BIOGARAN ou plus rarement d’un nom original de fantaisie.
• Ils doivent répondre aux mêmes critères de qualité, d’efficacité et de sécurité.

Leurs caractéristiques intrinsèques

Pour un médicament générique :

• Le principe actif est identique.
• La forme galénique est similaire.
• La dose par unité de prise est identique
• Les excipients peuvent être différents. 
• Les constantes pharmacocinétiques, aire sous courbe (AUC), concentration maximum (Cmax) et temps pour atteindre la concentration maximum (Tmax) sont similaires intervalle de confiance à 95 %)

La spécialité de référence (ou spécialité princeps) est une spécialité ayant obtenu une AMM grâce à un dossier pharmaceutique, pharmacologique, toxicologique et clinique complet, et qui est ou a été commercialisée en France (art. R.5121-5 du CSP).
Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélange d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif.
Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique.
Ce qui diffère entre le princeps et ses génériques, ce sont la forme, la couleur, et les excipients. En revanche, le temps de libération doit être proche (une forme à libération immédiate reste une forme à libération immédiate).

Les excipients à effet notoire

Ce sont des excipients dont la présence peut être à l'origine d'effets indésirables chez certains patients et donc nécessiter des précautions d'emploi.
La liste des EEN est disponible avec le répertoire des génériques de l'ANSM et précise la nature des effets.
Les EEN sont à prendre à compte par lors de la substitution.

Les différents types de génériques

Strictement identique au princeps

C'est une copie conforme du princeps produite par le même laboratoire pharmaceutique sur la même chaîne de fabrication que le princeps

Copie conforme

Dans ce cas, les excipients et la forme galénique sont semblables au princeps mais la spécialité générique est fabriquée par un laboratoire différent

Médicaments essentiellement similaires

Dans ce cas, les excipients diffèrent de ceux du princeps. En cas d'excipient à "effet notoire", ils doivent être listés et leurs effets secondaires propres ou précautions d'emploi doivent être notées

Médicaments apparentés aux essentiellement similaires

La forme galénique orale et les excipients diffèrent de ceux du princeps.

Les quasi génériques

Cette notion a été introduite par arrêté du 9 mars 2011 (JO du 18 mars).
Les dispositions de l’article 59 de la LFSS 2011 sous forme « la marge applicable aux spécialités se présentant sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence inscrite au répertoire des groupes génériques (« quasi-génériques ») est identique à celle des spécialités génériques » a été introduite pour les médicaments dont les génériques n’arrivent pas à reproduire la galénique en terme de libération modifiée. Ceci visait particulièrement l’esoméprazole.

Bioéquivalence = « équivalence des biodisponibilités »

Définition

Deux médicaments sont bioéquivalents si les bornes [min,max] de l'intervalle de confiance à 90% (IC90) du ratio, générique versus princeps, de la moyenne géométrique de l'aire sous courbe (AUC), et du pic de concentration (Cmax) sont incluses dans l'intervalle. De ce fait, pour être considérés comme équivalents deux médicaments ne doivent pas avoir une biodisponibilité différente de plus de -10 % à +10 %.

Rationnel

Cet écart est sensé être compatible avec les variations interindividuelles observées en médecine. Il ne pose pas de problème lorsque la marge thérapeutique est large, la dose calibrée et la cinétique simple, mais qu’en est-il pour certaines marges thérapeutiques plus étroites, comme par exemple les anti-épileptiques, ou sur certains terrains particuliers, sujets âgés, ou polymédiqués.

Biodisponibilité

C'est la vitesse et intensité de l’absorption dans l’organisme, à partir d’une forme pharmaceutique, du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destinée à devenir disponible au niveau des sites d’action.
La bioéquivalence est étudiée chez une trentaine de volontaires sains. Elle compare la moyenne des concentrations maximales C max et T max du générique par rapport au princeps, et l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.
La bioéquivalence est démontrée quand l’intervalle de confiance à 90 % (IC 90 %) du ratio princeps/générique des valeurs moyennes de ces paramètres est compris dans un intervalle (80 %–125 %).
Cela implique que les concentrations plasmatiques d’un générique bioéquivalent ne devront pas être différentes de plus de 5 à 7 % des concentrations obtenues avec le princeps ce qui correspond en général aux fluctuations interindividuelles. Cet intervalle est restreint à 90 %–120 % pour les médicaments à index thérapeutique étroit, notamment pour les médicaments immunosuppresseurs et antiépileptiques.
Pour les médicaments à administration topique (œil, bronche, peau), il n’est pas possible de faire cette étude. Il convient alors pour le praticien d’être particulièrement vigilant sur l’efficacité du générique, et de demander au patient de s’assurer que le pharmacien lui délivre toujours le même générique.

L'autorisation de mise sur le marché des spécialités génériques

Le principe

Les spécialités bénéficient d'une procédure d'autorisation allégée lorsqu'elles sont génériques d'une spécialité autorisée depuis 8 ans au moins en France ou dans un autre pays de l'Union européenne. Elles sont alors dispensées de fournir les études toxicologiques, pharmacologiques et cliniques habituellement demandées pour l'obtention de l'AMM (art. R.5121-28 du CSP).
Lors de la demande d'Autorisation de mise sur le marché (AMM), elles doivent fournir les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, ainsi que les études de biodisponibilité démontrant la bioéquivalence à la spécialité de référence.
L'AMM mentionne la qualification de générique d'une spécialité (art. R.5121-5 du CSP).

Les contrôles

Les instances EMA, ANSM s’engagent à faire des contrôles de qualité sur site de fabrication.
Ces dernières années, les sites de fabrication des génériques ont été deux fois plus visités que ceux des princeps que ce soit pour visite de routine ou pour vérification après une alerte.

Le remboursement et le prix des spécialités génériques

Le remboursement

Les génériques doivent être inscrits sur la liste des spécialités remboursables par la Sécurité Sociale et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités pour faire l'objet d'une prise en charge par l'Assurance Maladie.
La procédure d'inscription est simplifiée, leur service médical rendu étant réputé identique à celui de la spécialité de référence. Ils sont donc dispensés d'examen par la commission de la transparence (art. R.163-3 du CSS).

Leur prix

Il est fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS) et est en moyenne inférieur de 30 % (pour les génériques les plus anciens) à 55 % (pour les génériques les plus récents) au prix de la spécialité de référence tel qu'il était au moment de l'arrivée du premier générique (le prix des spécialités de référence peut ensuite être baissé pour se rapprocher de celui des génériques).
Le CEPS peut décider de limiter le remboursement des spécialités d'un groupe générique à un tarif forfaitaire de responsabilité (TFR), identique pour toutes les spécialités du même groupe (art. L.162-16 du CSS). Ce TFR est fixé par référence au prix des génériques commercialisés. Le prix de vente au public effectivement pratiqué peut être supérieur au TFR, en particulier pour les médicaments de référence. Il n'existe pas en effet d'obligation d'alignement du prix sur le TFR. Dans ce cas, la différence entre le prix et le tarif de remboursement reste à la charge de l'assuré social.

Le droit de substitution

Le pharmacien d’officine, depuis 1999, a le droit de délivrer par substitution à la spécialité prescrite un générique. Il peut délivrer un générique dans plusieurs situations :

• Le générique a été directement prescrit par le médecin
• La prescription a été rédigée en dénomination commune
• Le médecin a prescrit un médicament de référence ou un générique et le pharmacien lui substitue une autre spécialité.

Le droit de substitution doit respecter certaines règles d'ordre sanitaire et d'ordre économique.

• En termes sanitaires (art. L.5125-23 du CSP) :
  • La substitution doit se faire au sein du même groupe générique
  • Elle n'est possible que si le médecin ne l'a pas expressément exclue pour des raisons particulières tenant au patient, par une mention expresse portée sur l'ordonnance
  • Lorsqu'il substitue, le pharmacien doit mentionner sur l'ordonnance le médicament effectivement délivré
  • Le pharmacien doit tenir compte dans la substitution de l'existence éventuelle d'excipient à effet notoire.
• Sur le plan économique (art. L.162-16 du CSS)
  • La substitution ne doit pas entraîner pour l'assurance maladie une dépense supérieure à celle qu'aurait entraînée la délivrance du générique le plus cher au sein de ce groupe.
  • Afin d'accélérer la pénétration des génériques sur le marché français, l'UNOCAM (Union nationale des caisses d'assurance maladie) et les syndicats de pharmaciens ont conclu un accord fixant par département et par molécule des objectifs de pénétration des génériques. Dans les départements où le taux de pénétration est insuffisant par rapport aux objectifs, ils peuvent subordonner l'octroi du tiers payant à l'acceptation par le patient de la délivrance d'un générique. Cette procédure doit être progressivement étendue à l'ensemble du territoire.

Les génériques en France

Le nombre de classes thérapeutiques qui comportent des génériques augmente, de 64 en 2002 à 109 en 2011 sur un total de 355 classes.
En 2011, ce répertoire des génériques s’élève à 35 % des médicaments référencés, 1 boîte sur 4 boîtes de médicaments délivrés sont des génériques, soit 614 millions de boîtes de médicaments génériques vendues concernant 70 % du répertoire et 25 % du marché pharmaceutique. Ceci représenterait une économie de 1,6 milliard €.
Le taux de substitution fixé par les autorités devrait être de 85 %.

Ce qu'il faut retenir...

La bioéquivalence entre produit référent et générique ne signifie pas qu’il y a automatiquement une équivalence thérapeutique, en particulier lors de la substitution d’un générique par un autre ce qui n’est pas recommandé. L’Académie de pharmacie, dans ses recommandations, a demandé aux pharmaciens de se fournir toujours avec le même générique.
A part le générique fabriqué par le laboratoire du princeps, les médicaments génériques ne sont pas strictement identiques au princeps.
En France les matières premières et la fabrication des génériques sont soumis aux mêmes critères de qualité que celles des princeps et sont contrôlées régulièrement par l'ANSM.
Cette absence d'identité stricte peut être à l'origine de rares effets indésirables et plus souvent à l'origine d'erreurs médicamenteuses (confusion médicamenteuse, défaut d'observance…) pourvoyeuses elles aussi d'effets indésirables pour le patient.

Les biosimilaires

Définition d’un biosimilaire

Elle est préciseé par la Directive Européenne 2001/83/CE modifiée 2004 qui pose les bases des médicaments biosimilaires. La définition est donnée par l’Art L5121-1 : « tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données pré-cliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire ».

Les exigences réglementaires

Leur commercialisation est possible uniquement après expiration des droits de propriétés intellectuelles du médicament biologique de référence par le biais d’une procédure centralisée européenne (EMEA).
Un biosimilaire nécessite un développement complet prouvant :

• Une similarité par des études physico-chimiques et d’activité biologique in vitro et/ou in vivo
• Une biosimilarité par des études pré-cliniques, cliniques de phase I et de phase III d’efficacité
• Un plan de gestion des risques (suivi de la tolérance et la sécurité post-AMM)Les biosimilaires ne sont pas des génériques et ne sont pas des bioéquivalents

Pas de substitution

Les biosimilaires ne sont pas assimilés à des génériques. Ils ne sont pas inscrits au répertoire des génériques et ne peuvent donc pas être substitués par un pharmacien.
La prescription d’un biosimilaire (prescription initiale ou changement à l’occasion d’un renouvellement) nécessite une nouvelle ordonnance rédigée par un médecin habilité. Cette mesure a pour but d’éviter tout changement intempestif de médicament, d’en faciliter la traçabilité et d’en assurer la surveillance en termes d’efficacité et de sécurité.
Une période de non-substitution de 2 à 3 ans après l’autorisation de mise sur le marché d’un biosimilaire est actuellement débattue en Europe et aux Etats-Unis.

Les biosimilaires commercialisés

En 2012, 14 médicaments biosimilaires, représentant  4 substances actives différentes, sont autorisés aujourd’hui en Europe.

• Epoïétine (Abseamed®, Binocrit®, Epoetin alfa Hexal, Retacrit®, Silapo®), le médicament de référence des ces biosimilaires est Eprex/Erypo®.
• Filgrastim (Biograstim®, Filgrastim Hexal, Filgrastim ratiopharm, Nivestim®, Ratiograstim®, Tevagrastim®, Zarzio®), le médicament de référence de ces médicaments biosimilaires est le Neupogen®.
• La somatropine (Omnitrope®, Valtropin®), le médicament de référence de ces médicaments biosimilaires est Genotropin®..

Mise à jour 30 mars 2013